warfarin veleno per topi

Warfarin: dal veleno per topi all’uso clinico

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Sono trascorsi più di sei decenni da quando il warfarin è entrato nell’uso clinico ed è interessante notare come il farmaco sia ancora utilizzato in diverse affezioni. Le sue indicazioni terapeutiche ne prevedono l’uso nel trattamento e nella prevenzione delle patologie su base trombotica, quali l’embolia polmonare, la tromboembolia arteriosa associata a fibrillazione atriale cronica o a protesi valvolari, la trombosi venosa profonda, l’infarto e gli eventi ischemici. Ancora più affascinante è la storia di come il warfarin da “veleno per topi” sia in seguito diventato un potente anticoagulante orale, che ha salvato innumerevoli vite umane. Dato che stiamo entrando in un’era di nuovi farmaci anticoagulanti , è bene guardare indietro alla scoperta e allo sviluppo del warfarin, il farmaco da cui e’ partito il lungo viaggio di questi presidi terapeutici.

La grande moria delle mucche

La scoperta del warfarin ebbe origine negli anni ’20 nelle praterie del Canada e del Nord America. Tutto ebbe inizio  nel Midwest degli Stati Uniti, una zona ricca di fattorie. Gli allevatori vedevano le loro mandrie decimarsi a causa di una misteriosa malattia che provocava un’emorragia inarrestabile nei bovini.  Fu individuata una componente nel foraggio (un tipo di trifoglio) che con la maturazione causava il disturbo, senza però riuscire a capire il perché. I bovini e gli ovini pascolavano tra il fieno di trifoglio dolce giallo (Melilotus albae e Melilotus officinalis); l’emorragia si verificava più comunemente quando il clima era umido e il fieno veniva infettato dalla muffa. Il fieno avariato sarebbe stato normalmente scartato, ma le difficoltà finanziarie negli anni ’20 costringevano gli agricoltori ad usarlo, in quanto non potevano permettersi foraggi sostitutivi. La malattia emorragica divenne nota come “malattia del trifoglio dolce”.

Frank W. Schofield e Lee M. Roderick, due chirurghi veterinari locali, dimostrarono che la malattia del trifoglio dolce poteva essere invertita rimuovendo il fieno ammuffito o facendo trasfusioni di sangue fresco nell’animale malato. Roderick definì il disturbo acquisito della coagulazione come un “difetto di protrombina plasmatica”.

Nonostante le raccomandazioni di non somministrare fieno ammuffito al loro bestiame, molti allevatori non seguirono il consiglio per i motivi esposti e la malattia del trifoglio dolce continuò a mietere vittime tra i bovini. Dopo quasi un decennio, in preda alla disperazione, Ed Carlson, un agricoltore del Wisconsin, percorse 200 miglia per porre la questione a degli esperti: gli scienziati dell’università del Wisconsin. Sul suo furgoncino portò tutto ciò che ritenne utile: il foraggio, il sangue che non coagulava e, ovviamente, il “corpo del reato” (la carcassa di una mucca). Guidò  fino a una stazione sperimentale agricola, dove presentò al biochimico Karl Link una lattina di latte di sangue non coagulato.

Un nuovo topicida

Link e colleghi riuscirono ad identificare e isolare il composto attivo che aveva causato la malattia emorragica. Adottarono, tra l’altro, un nuovo  test di coagulazione in vitro utilizzando plasma di conigli per guidare il frazionamento chimico dei composti trovati nel fieno. Nel 1940, dopo 6 anni di lavoro, Link e colleghi stabilirono che una sostanza naturale chiamata cumarina veniva ossidata nel fieno ammuffito per produrre 3,3′-metilene-bis (4-idrossicumarina), che sarebbe diventata meglio conosciuta come dicumarolo. Il lavoro fu finanziato dalla Wisconsin Alumni Research Foundation (WARF), a cui è stato assegnato il brevetto per dicoumarol nel 1941.

Nel 1945, Link prese in considerazione l’utilizzo di un derivato cumarinico come topicida, ma il Dicoumarol agiva troppo lentamente per essere un veleno pratico. Link e colleghi produssero 150 variazioni di cumarina e il numero 42  risultò particolarmente potente. Fu chiamato “warfarin” e fu commercializzato con successo nel 1948 come rodenticida. Warfarin è un acronimo in cui “WARF” deriva dall’acronimo di Wisconsin Alumnae Research Foundation (che finanziò la ricerca) sommato ad “ARIN”, finale della parola coumarin (nome inglese della cumarina).

L’uso terapeutico

Nel 1951, un soldato dell’esercito americano tentò il suicidio con dosi multiple di warfarin, ma si riprese completamente dopo essere stato trattato con vitamina K in ospedale. Iniziarono solo allora gli studi sull’uso del warfarin come anticoagulante terapeutico. A quel tempo erano si disponibili anticoagulanti clinici, ma l’eparina richiedeva la somministrazione parenterale e il dicumarolo aveva un azione decisamente lenta nel mostrare l’inizio dell’effetto terapeutico. I principali vantaggi del warfarin erano l’elevata biodisponibilità orale e l’elevata solubilità in acqua; era più potente del dicumarolo, ma il suo effetto poteva ancora essere invertito dalla vitamina K.

ll warfarin è passato all’uso clinico con il nome commerciale Coumadin ed è stato approvato per l’uso negli esseri umani nel 1954.

Uno dei primi destinatari del warfarin fu il presidente degli Stati Uniti Dwight D. Eisenhower, a cui fu prescritto il farmaco dopo un infarto miocardico nel 1955. Nonostante il suo uso diffuso, il meccanismo d’azione del warfarin non fu scoperto fino al 1978, quando John W. Suttie e colleghi dimostrarono che il warfarin interrompe il metabolismo della vitamina K inibendo l’enzima epossido-reduttasi.

Dr. Giuseppe Scala

www.iconsiglideifarmacisti.it

Fonti

https://www.nature.com/articles/nrcardio.2017.172

https://www.scientificamerican.com/video/blood-rats-and-anticoagulants-the-story-of-warfarin/

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1365-2141.2008.07119.x

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